近日，合肥綜合性國家(jia)科學(xue)中心(xin)大健康研(yan)究院在病(bing)毒感染與(yu)(yu)神經系(xi)統(tong)自身(shen)免疫性疾病(bing)領(ling)域取得重要進展。該研(yan)究通(tong)過(guo)免疫多(duo)肽譜分析和自身(shen)反(fan)應(ying)性CD4+ T細(xi)胞功能(neng)鑒定(ding)，揭示了愛潑斯坦-巴爾病(bing)毒（EBV）感染與(yu)(yu)人(ren)類白細(xi)胞抗(kang)原HLA-DR15協同作用，通(tong)過(guo)呈遞髓鞘自身(shen)抗(kang)原多(duo)肽并激活自身(shen)反(fan)應(ying)性CD4+ T細(xi)胞，共(gong)同驅動多(duo)發(fa)性硬化(hua)癥（MS）發(fa)生的新機制(zhi)。相關(guan)研(yan)究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為(wei)題在線發(fa)表(biao)在《Cell》雜(za)志。

MS是(shi)(shi)一(yi)種(zhong)以中(zhong)樞神經系(xi)統(tong)慢性(xing)(xing)炎癥性(xing)(xing)脫髓(sui)鞘為(wei)特(te)征(zheng)的(de)(de)(de)自身(shen)免疫病(bing)(bing)，其(qi)發(fa)(fa)(fa)病(bing)(bing)由遺傳易感(gan)性(xing)(xing)與(yu)環(huan)境因(yin)(yin)素共同介導(dao)(dao)。在環(huan)境因(yin)(yin)素中(zhong)，EBV感(gan)染(ran)(ran)是(shi)(shi)誘發(fa)(fa)(fa)MS最(zui)主要的(de)(de)(de)環(huan)境風險(xian)因(yin)(yin)素，全球超(chao)過(guo)90%的(de)(de)(de)成(cheng)年人曾(ceng)感(gan)染(ran)(ran)過(guo)該(gai)(gai)病(bing)(bing)毒(du)，而在MS患者中(zhong)該(gai)(gai)比例接(jie)近100%。EBV感(gan)染(ran)(ran)后可(ke)(ke)在記憶B細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)建(jian)立終身(shen)潛伏，既往研究(jiu)表明感(gan)染(ran)(ran)導(dao)(dao)致(zhi)B細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)轉錄(lu)譜(pu)的(de)(de)(de)改變(bian)可(ke)(ke)能與(yu)MS的(de)(de)(de)誘發(fa)(fa)(fa)有關，但是(shi)(shi)其(qi)具體(ti)作用機制還不清楚(chu)。在遺傳因(yin)(yin)素中(zhong)，HLA-DR15單(dan)體(ti)型是(shi)(shi)已知最(zui)強的(de)(de)(de)MS遺傳風險(xian)因(yin)(yin)子，可(ke)(ke)貢(gong)獻高(gao)達60%的(de)(de)(de)遺傳風險(xian)。該(gai)(gai)單(dan)體(ti)型編碼(ma)的(de)(de)(de)兩種(zhong)MHC II類(lei)分(fen)子DR2a與(yu)DR2b，主要負責向CD4+ T細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)呈遞抗原多(duo)肽，這與(yu)MS作為(wei)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)介導(dao)(dao)的(de)(de)(de)自身(shen)免疫病(bing)(bing)本質相契合。2020年的(de)(de)(de)該(gai)(gai)研究(jiu)團隊(dui)曾(ceng)揭示(shi)，EBV抗原激活的(de)(de)(de)記憶性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)可(ke)(ke)通過(guo)“分(fen)子模擬”交(jiao)叉(cha)識別自身(shen)抗原，從而觸發(fa)(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一(yi)發(fa)(fa)(fa)現并不能解釋(shi)EBV感(gan)染(ran)(ran)導(dao)(dao)致(zhi)的(de)(de)(de)記憶B細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)轉錄(lu)譜(pu)的(de)(de)(de)改變(bian)與(yu)MS發(fa)(fa)(fa)生之間的(de)(de)(de)關系(xi)。

本研究發現，EBV感(gan)染(ran)不僅(jin)重(zhong)編程B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)，也(ye)改變了(le)HLA-DR15分(fen)子(zi)所(suo)呈遞(di)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)譜。關(guan)鍵(jian)突破在(zai)(zai)于：在(zai)(zai)EBV感(gan)染(ran)的(de)(de)(de)(de)(de)B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)中，研究者(zhe)(zhe)檢測(ce)到重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)(de)MS自身抗原(yuan)髓(sui)鞘堿(jian)性(xing)蛋白（MBP）來源(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈遞(di)，而在(zai)(zai)正常B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)中則未檢出。與此對(dui)應(ying)，在(zai)(zai)HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)腦組織中，也(ye)發現了(le)完全(quan)相(xiang)同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)。功(gong)能實驗(yan)表明，從HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患者(zhe)(zhe)外周記憶及(ji)腦脊液來源(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)，能對(dui)上(shang)述MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)產(chan)生特異(yi)性(xing)免(mian)疫應(ying)答(da)。更為(wei)(wei)重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)(de)是，利用(yong)這(zhe)些多(duo)(duo)肽(tai)(tai)擴增得(de)到的(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)克隆，可交叉識別MS腦組織中所(suo)有C端(duan)以(yi)苯(ben)丙氨(an)酸（F90）結尾的(de)(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)。因(yin)此，本研究揭示了(le)一條新的(de)(de)(de)(de)(de)MS致病(bing)機制(zhi)：EBV感(gan)染(ran)通(tong)過重(zhong)塑B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)免(mian)疫多(duo)(duo)肽(tai)(tai)譜，促使關(guan)鍵(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)神經系統(tong)自身抗原(yuan)被(bei)HLA-DR15分(fen)子(zi)呈遞(di)，從而激活(huo)自身反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)。這(zhe)一發現為(wei)(wei)環境因(yin)素（EBV感(gan)染(ran)）與遺傳風險因(yin)素（HLA-DR15單體型）如何(he)協同(tong)作用(yong)，共(gong)同(tong)驅動MS的(de)(de)(de)(de)(de)發生提供了(le)新的(de)(de)(de)(de)(de)機制(zhi)性(xing)解釋(shi)。

合肥綜(zong)合性國(guo)家(jia)科學(xue)中心(xin)大(da)健(jian)康研(yan)(yan)究院前沿交叉科學(xue)與生物醫學(xue)研(yan)(yan)究所王劍教(jiao)授(shou)為本研(yan)(yan)究論(lun)文(wen)通訊作者，合肥綜(zong)合性國(guo)家(jia)科學(xue)中心(xin)大(da)健(jian)康研(yan)(yan)究院李鳳琦研(yan)(yan)究員和張宏(hong)霞博士后參(can)與了本項研(yan)(yan)究。該項目受到合肥綜(zong)合性國(guo)家(jia)科學(xue)中心(xin)大(da)健(jian)康研(yan)(yan)究院公共技術平(ping)臺的大(da)力支持。（合肥國(guo)家(jia)科學(xue)中心(xin)大(da)健(jian)康研(yan)(yan)究院）